Le cronache del 1516 già descrivono la cappella come una chiesa "veramente insigne, con edifizi adatti, ornamenti e pitture venerande", come recitano le parole del privilegio concesso in quell'anno da papa Leone X al Santuario. Già pericolante a metà del secolo, la chiesetta fu diroccata e venne in seguito ricostruita.
L'erezione dell'attuale tempio mariano, fortemente voluto dall'arcivescovo di Milano Carlo Borromeo, iniziò nel 1575 dietro progetto dell'architetto Pellegrino Tibaldi (detto il Pellegrini); alternando fasi di sviluppo a lunghi intervalli, l'opera di costruzione si protrasse fino ai primi decenni del XVIII secolO, con numerose modifiche, seppur di poco conto, rispetto al progetto originario del Pellegrini.
Nell'aprile del 1906 papa Pio X lo elevò alla dignità di basilica minore.
Il santuario di Caravaggio, oggi, oltre a fungere da importante luogo di preghiera, ospita un centro d'accoglienza per pellegrini ed ammalati, un centro di consulenza matrimoniale e familiare ed un centro di spiritualità. Gli edifici che ospitano tali attività furono ristrutturati sul finire del XX secolo dagli architetti caravaggini Paolo e Salvatore Ziglioli; l'auditorium ospita pregevoli vetrate del pittore caravaggino Giorgio Versetti. La cappella del centro di spiritualità, che venne inaugurata da papa Giovanni Paolo II durante il suo soggiorno presso il santuario nel 1992, ospita sculture ad opera del mozzanichese Mario Toffetti.
Il tempio monumentale sorge al centro di una vasta spianata circondata da portici simmetrici su tutti e quattro i lati, che corrono, con 200 arcate, per quasi 800 metri. Nel piazzale antistante il viale di collegamento con il centro cittadino si trova un alto obelisco in marmo con putti bronzei, opera di Rustico Soliveri, che, attraverso le sue iscrizioni, ricorda i diversi miracoli attribuiti dalla tradizione cattolica alla Madonna di Caravaggio. Poco oltre l'obelisco si trova una fontana di grosse dimensioni, la cui acqua passa sotto la chiesa, raccoglie quella del Sacro Fonte e confluisce nel piazzale posteriore, dove viene raccolta in una piscina a disposizione degli infermi per immergere le membra malate.
Un triplice viale alberato lungo circa 2 km, completato nel 1709, raccorda il Santuario al centro cittadino; al termine del viale, in corrispondenza dell'ingresso nel centro storico, si trova il trionfale arco di Porta Nuova, che reca nell'attico un gruppo marmoreo dell'Apparizione e fu eretto nel 1709 in occasione della solenne incoronazione della Vergine.
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